Introdução
Neste tema, estudaremos as principais classes de antimicrobianos e antibióticos, contextualizando a problemática dos tratamentos quimioterápicos. Você tem ideia da importância desse assunto?
O conhecimento da teoria microbiana das doenças possibilitou a quimioterapia moderna, centrada no desenvolvimento de fármacos direcionados contra estruturas próprias das bactérias com mínima interação com as estruturas do hospedeiro, o que garante a toxicidade seletiva dos antibióticos.
Contudo, com o desenvolvimento desses medicamentos surgiram também problemas farmacológicos, como a questão da definição de esquemas apropriados de tratamento, resistência por parte das bactérias, toxicidade e interações medicamentosas graves.
No vídeo a seguir, a professora faz uma breve introdução definindo a diferença entre antibióticos e antimicrobianos, apresentando também a estrutura básica da bactéria para o entendimento do mecanismo de ação dos fármacos. Não deixe de acessar!
Problematização
O uso racional de antibióticos tornou-se um dos assuntos mais comentados em relação a esse grupo de medicamentos. A resistência bacteriana é um dos maiores problemas atuais e torna-se extremamente grave dentro dos hospitais.
Há quem diga que logo estaremos enfrentando os mesmos problemas da década de 30 do século XX, ou seja, a frequência de pacientes morrendo devido a infecções bacterianas que se alastram pela falta de eficácia dos antibióticos só tende a aumentar.
Muitos pontos importantes estão relacionados a esse tema, como:
- Superinfecções;
- Uso inadequado de antibióticos (infecções virais);
- Antibiograma;
- Resistência aos antibióticos e suas repercussões;
- Uso profilático dos antibióticos.
É importante analisar cada ponto apresentado e pensar em como você, enquanto profissional da área da saúde, poderia contribuir para o uso racional de antibióticos no dia-a-dia.
Reflita com cuidado sobre as questões colocadas! Após os estudos deste tema, voltaremos a elas através de um caso prático.
Antibióticos e Antimicrobianos
Estrutura bacteriana
Para o entendimento do mecanismo de ação dos antibióticos, é necessário o conhecimento das estruturas básicas da bactéria e a diferenciação entre bactérias gram-negativas e gram-positivas.
A figura a seguir demostra a síntese de parede celular, alvo para ação de antibióticos como a penicilina e as cefalosporinas, e já nos dá uma base sobre um dos principais alvos terapêuticos dos antibióticos.
As bactérias são classificadas como seres procariotos, ou seja, apresentam parede celular e ausência de carioteca.
A parede celular é uma rede tridimensional de polímeros de açúcar, dentre eles o N-acetil – murânico (NAMA) e a N-acetil – glicosamina (NAG) que formam ligações cruzadas peptídicas no lado externo da membrana citoplasmática. Por ser uma estrutura exclusiva das bactérias, tornou-se alvo dos antibióticos.
A espessura da parede confere uma diferenciação importante na classificação das bactérias:
- As bactérias gram-negativas apresentam uma parede menos espessa, no entanto, apresentam uma membrana citoplasmática mais complexa.
- As bactérias gram-positivas apresentam uma parede celular mais espessa.
Estrutura de uma bactéria gram-positiva e gram-negativa.
Na colaração gram, as bactérias gram-positivas ficam coradas de roxo, devido à maior espessura da parede, já que o corante utilizado apresenta alta afinidade pelos peptideoglicanos presentes na parede celular. Já as bactérias gram-negativas apresentam-se rosadas pelo simples fato do corante aderir menos na parede em função da sua menor espessura.
GRAM-POSITIVAS
GRAM-NEGATIVAS
A síntese proteica bacteriana é muito semelhante à dos eucariotos, uma vez que a bactéria possui ribossomos. Uma diferença importante está relacionada aos diferentes tipos de ribossomos que cada espécie apresenta:
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As bactérias precisam produzir o ácido fólico através do PABA (ácido para-aminobenzóico). Essa síntese é direcionada através de um sistema enzimático que envolve a participação de duas enzimas principais, alvo da terapia farmacológica: a diidropteroato sintase e a diidrofolato redutase.
O ácido fólico é uma vitamina que atua em diversas reações enzimáticas envolvendo a transferência de unidade de um carbono. Essas reações são essenciais para a biossíntese de precursores de DNA e RNA, dos aminoácidos glicina, metionina e ácido glutâmico e outros metabólitos essenciais.
Em vista da importância do metabolismo do folato na bioquímica das células, não é surpreendente que a inibição da biossíntese de folato e a interferência no ciclo do folato tenham sido amplamente utilizados no tratamento de infecções bacterianas e até mesmo no tratamento do câncer.
A estrutura do ácido fólico contém três componentes químicos: um sistema de anel de pteridina, o ácido para-aminobenzóico (PABA) e o aminoácido glutamato.
Nos seres humanos, o folato é uma vitamina essencial, que deve ser suprida através da alimentação. Em organismos inferiores, como as bactérias, o folato é sintetizado a partir dos precursores já citados. Tanto o folato da dieta quanto o folato sintetizado a partir de precursores entram no ciclo do folato descrito a seguir por Golan (2009).
A duplicação do material genético bacteriano, assim como acontece na síntese proteica, é semelhante ao processo de duplicação da célula do eucarioto. No vídeo a seguir, a professora explica sobre a duplicação do DNA no procarioto e sobre os sistemas de obtenção de energia pela célula procariota.
Classificação dos antibióticos e antimicrobianos
As classes dos fármacos antibacterianos podem ser divididas em três grupos gerais:
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1. Os fármacos que inibem enzimas específicas envolvidas na síntese da parede celular
- Fosfomicina e ciclosserina, que inibem as etapas iniciais da síntese de peptideoglicano;
- Penicilinas e cafalosporinas, monobactâmicos e os cabapenens, que inibem a enzima transpeptidase, responsável pela ligação cruzada entre os blocos de parede celular;
- Vancomicina, que se liga a intermediários do peptideoglicano, interferindo na polimerização;
- Etambutol, pirazinamida e isoniazida, que inibem a formação da parede celular e da membrana externa do Mycbacterium tuberculosis.
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2. Fármacos que inibem enzimas específicas dos processos de transcrição e tradução
- Rifampicina, que inibe a RNA e a DNA polimerase;
- Aminoglicosídeos, tetraciclina e a dalfopristina e quinupristina, que inibe a subunidade ribossomal 30S das bactérias;
- Macrolídeos, cloranfenicol, lincosamidas, estreptograminase e oxazolidionas, que inibem a subunidade ribossomal 50S.
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3. Fármacos que inibem enzimas envolvidas nos processos de síntese e duplicação do DNA
- Sulfonamidas e a trimetoprima, que inibem a formação dos precursores de bases nitrogenadas a partir do folato;
- Quinolonas, que inibem a topoisomerase II das bactérias.
Confira um esquema simplificado sobre os locais de ação dos principais antibacterianos:
Existem ainda alguns antibióticos que não estão incluídos nessa classificação, como as polimixinas, agentes anfipáticos que interagem fortemente com lipídeos de membrana da bactéria e promovem a sua desorganização, interferindo nos processos de captação de substâncias do meio extracelular para a produção de energia. Dessas, apenas as polimixinas B e D estão sendo utilizadas atualmente.
A produção da enzima beta lactamase por muitas bactérias representa um dos mecanismos de resistência. Muitos antibióticos produzidos atualmente já são resistentes a beta lactamase, como as cefalosporinas, e à adição do ácido clavulônico e do sulbactam às formulações de amoxicilina, por exemplo. Esses compostos inibem a enzima bacteriana, deixando o anel beta lactâmico da amoxicilina livre para inibir a enzima transpeptidase bacteriana e dessa forma impedir a síntese da parede celular.
Relação dos efeitos adversos e colaterais
Apesar da maioria dos antibacterianos terem sido desenvolvidos com a propriedade de apresentarem toxicidade seletiva, muitos apresentam uma série de efeitos adversos e colaterais. Confira alguns casos na tabela a seguir:
- Penicilinas
- Cloranfenicol
- Aminoglicosídeos
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As penicilinas são a classe mais indicada para o tratamento de infecções em gestantes, no entanto, a maior preocupação quanto ao seu uso está nas reações de hipersensibilidade, que podem ser fatais. Como a origem da maioria dessas reações está relacionada à presença do anel beta lactâmico, as cefalosporinas também podem apresentar tais reações.
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O cloranfenicol apresenta alta toxicidade medular, podendo provocar discrasias sanguíneas e aplasia medular, relacionada à duração de tratamento e doses. Também pode provocar redução da vitamina K e promover aumento no tempo de sangramento.
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Os aminoglicosídeos são conhecidos pela sua capacidade de provocar nefrotoxicidade e por isso devem ser contraindicados no tratamento de pacientes com doença renal preexistente. Também podem provocar ototoxicidade reversível.
Todos os antibióticos podem provocar reações gastrointestinais, como diarreias e náuseas.
A dalfopristina e a quinupristina foram dois dos últimos antibacterianos a serem desenvolvidos. Os estudos de fase clínica mostraram alta efetividade e eficácia, sendo considerados de amplo espectro. São fármacos que devem ser utilizados associados em função da interação de somação que ocorre entre os dois medicamentos.
Nos estudos de fase clínica e pré-clínica, esses fármacos apresentarem-se como promissores, no entanto seu uso vem sendo restrito à infecção por esterococo resistente à vancomicina, infecções cutâneas e subcutâneas causadas por espécies de estafilococos ou estreptococos.
A restrição do uso vem sendo associada a inúmeras reações adversas e colaterais, como distúrbios gastrointestinais, hiperbilirrubinemia, artralgia, mialgia, cefaleia e dores no local da injeção (Rang et al., 2006; Golan et al., 2009; Brunton et al., 2012).
Recentemente, foi registrada resistência a essa associação. Poucos hospitais no Brasil utilizam esses medicamentos como padrão em função da alta probabilidade de reações adversas, efeitos colaterais e alto custo.
A professora comenta no vídeo a seguir sobre as principais contraindicações dos antibióticos, citando grupos especiais, como idosos, doentes renais e hepáticos.
Esquema de doses
A relação entre a concentração do fármaco e o efeito em uma população de microrganismos ainda é representada pela curva padrão de Hill para receptores e agonistas, a qual se caracteriza pela concentração inibitória de 50% (CE50), o efeito máximo (Emax) e o fator de Hill (H), que representa a inclinação da curva.
Em relação ao tratamento com antimicrobianos, essa mesma relação é representada pela curva sigmoide de Emax inibitório, levando-se em consideração o controle da população bacteriana sem tratamento (Econ) aonde “E” representa o efeito avaliado levando-se em conta a contagem bacteriana (Brunton et al., 2010).
Veja o gráfico que demonstra essas relações:
Figura: Curva sigmoide de Emax inibitório. UFC: unidades formadoras de colônias.
Para que o antibiótico seja eficaz é necessário que atinja o local desejado, ou seja, o local onde a bactéria está. Nesse contexto, qual a questão crucial para qualquer tratamento? Clique na imagem e descubra!
Será que o antibiótico escolhido é capaz de penetrar no local de infecção?
Faça uma pesquisa básica sobre as formas de passagem dos fármacos para o local da infecção. Lembre-se que esses mecanismos de transferência diferem dos mecanismos de absorção de fármacos.
A base para a escolha de um antibiótico em um tratamento não está nas indicações terapêuticas propostas por cada fármaco, mas nos testes de sensibilidade, como o antibiograma.
Ainda que seja um teste demorado, a resposta do microrganismo a uma dose invariável do antibiótico difere de acordo com a sua sensibilidade. Os antibióticos são prescritos com um esquema definido, de modo que haja periodicidade das administrações para evitar momentos de flutuação nas concentrações desses fármacos.
A dose não representa uma medida confiável da exposição ao fármaco, pois se devem considerar as variabilidades entre pacientes. Mas conforme sua constatação na pesquisa proposta, o mais importante é a concentração real do fármaco no foco infeccioso.
Outro fator importante e que difere dos sistemas comuns de administração de fármacos é que a atividade antimicrobiana ideal pode ser alcançada pela maximização de determinada configuração da curva concentração resposta.
Sobre esse tema, recomendamos o artigo “Aspectos Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos dos Agentes Antibacterianos no Sistema Nervoso Central”:
Estudo de interação medicamentosa envolvendo antibióticos
Os antibióticos estão envolvidos em uma série de interações medicamentosas. Um dos principais mecanismos está relacionado à indução enzimática que promove um aumento na produção das enzimas do complexo do citocromo P450. Essa indução pode promover o aumento da metabolização de fármacos, que são administrados concomitantemente aos antibióticos indutores.
Um exemplo clássico é a indução da CYP3A4, provocada pela rifampicina. Essa CYP é responsável pela metabolização de fase 1 de muitos fármacos, incluindo os anticoncepcionais. Com a administração concomitante de ambos os fármacos, ocorre uma redução da concentração plasmática do anticoncepcional, reduzindo consideravelmente sua eficácia.
Outro fator importante é o fato de muitos antibióticos provocarem redução da flora intestinal normal, promovendo diarreias e reduzindo a absorção de muitos medicamentos pelo aumento do peristaltismo decorrente do processo causal da diarréia. O metronidazol e as penicilinas podem promover esse efeito e reduzir a absorção de fármacos que são administrados juntos.
Alguns antibióticos, como a tetraciclina, podem provocar a formação de quelatos no TGI (trato gastro-intestinal) quando administrados juntamente com alimentos ricos em cálcio, como leite e derivados.
A sequência de artigos a seguir traz mais exemplos de possíveis interações envolvendo os antibióticos. Consulte-os para aprofundar seus conhecimentos sobre esse importante tópico:
No vídeo a seguir, a professora comenta sobre os tipos de interações medicamentosas com antibióticos.
Revendo a problematização
Lembra-se das questões apresentadas no início do tema? Vamos agora analisar um caso prático. Após ler e refletir atentamente, confira as alternativas da solução proposta.
I.J., 46 anos, é um paciente que já havia ficado internado outras duas vezes por complicações em um transplante cardíaco. Apresenta diabetes e tem dificuldade de cicatrização. Como o corte da sua cirurgia ainda não havia cicatrizado, acabou sendo contaminado por uma bactéria gram negativa altamente resistente. Procurou atendimento médico devido ao pus presente no local da cirurgia e acabou sendo internado novamente. Apresenta febre alta e sua frequência respiratória e os batimentos cardíacos estavam diminuindo. Foi encaminhado para a UTI com suspeita de SEPSE, confirmada dias depois. O médico solicitou uma cultura e antibiograma, que resultou em:
- Teste de sensibilidade (S: sensível, R: resistente).
- Penicilina G: R; Amoxicilina: R; Cefriaxona: R; Quinupristina/Dalforpistina: S; Eritromicina: R; Clindamicina: R; Vancomicina: S; Cloranfenicol: R; Imipenem: R; Polimixina B: S.
O estudante pode optar apenas pelos antibióticos que apresentaram sensibilidade no teste do antibiograma. Se escolher os que apresentaram resistência, a questão já pode ser considerada errada. Dentre os antibióticos que apresentam sensibilidade, diante do caso apresentado, a melhor opção seria:
Vancomicina ou a polimixina. Apesar da combinação dafopristina e quinupristina apresentar sensibilidade, o problema é que esses medicamentos não são “medicamentos padrões” dos hospitais e são de alto custo. Ainda deve-se considerar o fato de que foram um dos últimos antibióticos a serem desenvolvidos e, desta forma, devem ser utilizados em último caso para evitar resistência.
Nesse sentido, a dalfopristina e a quinupristina seriam a primeira opção caso o exame mostrasse sensibilidade da bactéria a apenas esses medicamentos, o que não é o caso. Tanto vancomicina quanto polimixina B são antibióticos mais antigos, “padrões” na maioria dos hospitais e apresentam mecanismos de ação e efeitos colaterais diferentes, sendo uma boa escolha nesse caso.
Síntese
Vimos que diversas classes de antibióticos têm como alvo estruturas específicas das bactérias, portanto, alteram processos essenciais para a sobrevivência da bactéria, como a síntese da parede celular e a expressão de genes.
Representantes mais novos apresentam tempo de meia vida alto, o que promove maior adesão ao tratamento e diminui risco de falha. Contudo, muitos antibióticos provocam efeitos adversos graves, como os aminoglicosídeos, e estão associados a alta toxicidade, como o cloranfenicol.
Várias das classes apresentadas são bactericidas, porém a maioria dos inibidores de síntese proteica são bacteriostáticos e por isso requerem muita atenção por parte dos profissionais da área da saúde, como farmacêuticos, enfermeiros e médicos, que devem se atentar ao fato de que a duração e a dose de tratamento devem ser seguidas à risca, para evitar reinfecção e resistência.
O desenvolvimento de novas classes pode representar um importante progresso contra bactérias resistentes e poderá contribuir para a definição de novos alvos bioquímicos para novas intervenções farmacológicas.
No vídeo a seguir a professora sintetiza o tema, repassando os principais conceitos.
Acompanhe!
Referências
BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.; PARKER, K.L.; Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da Terapêutica. 11° ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2006.
GOLAN, D.E.; TASHJIAN, A.H.; ARMSTRONG, J.E.; AEMSTRONG, A.W. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2° ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J. Farmacologia. 5° ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.